近日，欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液，俗称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，俗称Y药）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗非上皮样恶性胸膜间皮瘤适应证于2020年11月递交申请，当月即被授予优先审评资格。双免疫治疗的上市有效填补了这一疾病领域十余年来无系统性治疗新药的空白。 免疫双子星（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）是全球首个获批的免疫肿瘤药物联合疗法。其中，伊匹木单抗是全球首个获批的免疫检查点抑制剂，也是国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂，纳武利尤单抗则是全球首个上市的PD-1抑制剂。目前，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已在包括美国、日本、欧盟等多个国家和地区获批用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，为这一深陷治疗僵局的疾病带来新的治疗选择。 间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例，以胸膜间皮瘤为主1,2。环境和遗传被认为是间皮瘤的风险因素，最常见的风险因素为石棉暴露，此外吸烟、辐射、年龄、性别以及罕见基因突变有关。2/3的患者年龄超65岁，而男性的患病风险约为女性的五倍。由于相对罕见，恶性胸膜间皮瘤的治疗一直未取得较大进展。对于可切除的患者，手术治疗是首选，但仅有小部分患者有手术机会。对于不可切除的患者，培美曲塞联合铂类化疗是既往标准的治疗方案，然而生存获益并不理想2。十五年来虽然多项临床研究进行了探索，但此前尚无新的系统性治疗方法获批3。 CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，治疗选择十分有限。其发病与石棉暴露高度相关，大部分患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%2 。在所有的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差，患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果，延长生存时间。” CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的III期临床研究，共纳入605例既往未经治疗的、不可切除恶性胸膜间皮瘤患者，一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫治疗组，n=303）或培美曲塞联合顺铂/卡铂 (化疗组，n=302）治疗。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）（图1）。 图1：CheckMate-743研究设计 总人群：双免疫疗效出色，恶性胸膜间皮瘤全人群OS获益 研究结果显示，最短随访22个月时，在总人群中双免疫治疗组患者的中位OS较化疗组显著提高了4个月（18.1个月vs.14.1个月; HR: 0.74 ;96.6% CI: 0.60, 0.91; p=0.002)。双免疫治疗组患者2年生存率为41%，化疗组为27%（图2）。 图2：CheckMate-743研究总人群OS 组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，非上皮样组织类型通常预后更差。在CheckMate-743研究中，患者按组织学类型随机分层，进行双免疫治疗的非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮样组织类型患者亚组中观察到的优势更大。双免疫治疗组中非上皮样组织类型患者的中位OS较化疗组延长了近10个月，死亡风险降低了54% (18.1个月 vs. 8.8个月；HR: 0.46；95%CI: 0.31, 0.68)；双免疫治疗组的2年生存率是化疗组的近5倍（38% vs. 8%）(图3)。 图3：CheckMate-743研究非上皮样患者OS 陆舜教授表示：“作为15年来首个获批的系统性疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。” 研究结果显示，上皮样胸膜间皮瘤患者的生存期同样有改善，双免疫治疗组中上皮样组织类型患者的中位OS为18.7个月，化疗组为16.5个月 (HR: 0.86；95%CI: 0.69, 1.08)；两组的2年生存率分别为42%和33%(图4)。 图4：CheckMate-743研究上皮样患者OS CheckMate-743是首个且目前唯一证实一线双免疫治疗对比标准含铂化疗能够为所有恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的随机、III期临床研究。基于CheckMate-743研究的突破性结果，在最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》 中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，通过潜在协同作用以帮助破坏肿瘤细胞4：位于T细胞表面的CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤肿瘤细胞；同时，肿瘤细胞的PD-L1与T细胞产生的PD-1结合，同样降低了T细胞的活跃程度，肿瘤细胞得以躲避T细胞的杀伤。因此，伊匹木单抗给予抗原呈递细胞信号以在初期激活T细胞，而纳武利尤单抗避免肿瘤细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸，二者联用，有望通过平衡T细胞活性而提升疗效。此外，伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 CheckMate-743研究进一步验证了这一潜在协同作用机制带来的持续的生存获益，同时在胸膜间皮瘤的治疗方案中，双免疫治疗的剂量经过了不断的优化和调整。伊匹木单抗剂量从既往的3mg/kg，Q3W调整为1mg/kg，Q6W。在CheckMate-743研究中，双免疫治疗与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组治疗相关不良事件发生率与化疗组相当，两组的总体治疗相关不良事件发生率分别为80%和82%，3-4 级治疗相关不良事件发生率分别为30%和32%（图5）。 图5：CheckMate-743研究安全性 广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授表示：“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得‘去化疗’成为可能。在CheckMate-743研究中，纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）联合伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全性的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。” 2015年10月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。 随着研究数据的进一步披露，双免疫治疗的疗效和安全性在越来越多瘤种中得到证实。以肺癌为例，在刚刚结束的2021 ASCO年会上公布的III期临床研究CheckMate -9LA两年随访数据和CheckMate -227四年随访数据，展示了双免疫治疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的长久的生存获益和良好的安全性5,6。CheckMate -9LA结果显示，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两周期化疗的患者两年生存率达到38%，而接受单独化疗的患者两年生存率为26%。延长随访时间后，接受双免疫联合化疗的患者中位OS达到15.8个月，而单独化疗组患者为11个月。CheckMate -227最新随访结果显示，在本研究的主要患者人群（PD-L1 ≥1%）中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率达到29%，化疗组则为18%。在探索性分析中，针对PD-L1<1%的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（24% vs 10%）。 双免疫治疗为国内恶性胸膜间皮瘤患者提供了新的治疗选择，同时也展现出了为其他瘤种患者带来长期生存获益的潜力。百时美施贵宝中国大陆及香港地区总经理陈思渊女士表示：“加速全球创新药物落地中国是百时美施贵宝矢志不渝的承诺。继在国内上市首个PD-1抑制剂‘欧狄沃’后，百时美施贵宝再次将全球首个CTLA-4抑制剂‘逸沃’带入中国，并不断通过科学改变患者的生命。未来，百时美施贵宝将继续探索免疫肿瘤治疗在不同瘤种中的应用，包括免疫联合治疗在内，以期为患者提供新的治疗选择。与此同时，我们将不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作，通过创新的准入模式以及多元化的举措，共同提高双免疫治疗在国内的可及性。” 随着各项研究数据的进一步更新，相信纳武利尤单抗联合伊匹木单抗将会有更多的适应证获得批准，期待免疫双子星在更多瘤种的治疗中发挥更大的作用，造福更多的肿瘤患者。 参考文献： 1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf 2. 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):383-394. 3. Paul Baas, et al. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):375-386. 4. Anand Rotte.J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38: 255. 5. CheckMate -9LA.2021 ASCO. 6. CheckMate -227.2021 ASCO.
深陷困局： 恶性胸膜间皮瘤治疗多年无突破
厚积薄发： 免疫双子星一线治疗拔得头筹
非上皮样患者：中位OS翻倍，2年生存率提升至近5倍！
上皮样患者：OS获益同样改善，2年OS率达42%
黄金搭档：独特组合，协同作用，安全可控
未来已来：双免疫治疗时代前景可期
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